Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Epidemiologie und Genetik

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die wichtigsten chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Hinsichtlich der Entstehungsgeschichte beider Erkrankungen scheinen eine Vielzahl von Ursachen eine Rolle zu spielen: das Immunsystem, Bakterien, Ernährung sowie genetische Faktoren. Nachfolgend sollen die neuesten Erkenntnisse hinsichtlich des genetischen Einflusses auf die Krankheitsentstehung sowie auch deren Verlauf näher betrachtet werden.

Epidemiologie

Mit dem Begriff Epidemiologie beschreibt man die Häufigkeit und die geografische Verteilung von Krankheiten. Weltweit ist das Auftreten chronisch entzündlicher Darmerkrankungen starken geografischen Schwankungen unterworfen. Am häufigsten treten diese Krankheiten in Ländern wie den USA, Großbritannien oder Schweden auf, während sie in Asien und Südamerika hingegen seltener sind. In jüdischen Bevölkerungsgruppen werden häufig zwei- bis vierfach höhere Erkrankungsraten beschrieben. Die städtische Bevölkerung weist im Vergleich zur ländlichen Bevölkerung eine höhere Anzahl an Erkrankungen auf und auch höhere sozioökonomische Schichten dominieren im Vergleich zu Bevölkerungskreisen mit niedrigem Sozialstatus.

Inzidenz und Prävalenz

In Deutschland leiden weit über 300 000 Menschen an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, zirka 170 000 davon an Colitis ulcerosa. Bezüglich der Häufigkeit von Erkrankungen bedient man sich der Begriffe Inzidenz und Prävalenz.

Die Inzidenz beschreibt die Anzahl an Neuerkrankungen in einer bestimmten Bevölkerung innerhalb eines Jahres. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurden zu Beginn des letzten Jahrhunderts erstmalig beschrieben und wiesen seitdem eine stetig steigende Inzidenz auf. In der jüngeren Vergangenheit wurde jedoch eine Stabilisierung der Inzidenz beobachtet. Sie beträgt in den westlichen Industrienationen beispielsweise beim Morbus Crohn 5,2 in Deutschland, 3,4 in Italien oder 6 in den USA, jeweils bezogen auf 100 000 Einwohner. Bezüglich der Colitis ulcerosa hingegen werden Inzidenzraten von 6 (Deutschland), 5 bis 25 (Europa) oder 8,3 (USA) pro 100 000 Einwohner angegeben.

Die Prävalenz, das heißt der Anteil von Personen in einer bestimmten Bevölkerung die bereits an einer entzündlichen Darmerkrankungen leiden, liegt beim Morbus Crohn in Deutschland bei zirka 1,25 bis 2 pro 1000 Einwohner. Bezüglich der Colitis ulcerosa werden Prävalenzdaten von 2,1 pro 1000 Einwohner angegeben.

Sowohl der Morbus Crohn als auch die Colitis ulcerosa sind Erkrankungen, die insbesondere in der Jugend beziehungsweise im jungen Erwachsenenalter auftreten. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr. Ein zweiter Häufigkeitsgipfel wird noch einmal zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr beobachtet. Männer und Frauen sind von der Colitis ulcerosa gleich häufig betroffen, beim Morbus Crohn erkranken Frauen etwas häufiger (Verhältnis zirka 1:1,1 bis 1,8).

Beide Erkrankungen zeigen sehr viele Übereinstimmungen hinsichtlich Entstehung, Symptomen und Therapie. Ein bislang völlig ungeklärtes Phänomen ist der Einfluss des Zigarettenrauchens auf die Häufigkeit der beiden Erkrankungen: das Risiko, an einer Colitis ulcerosa zu erkranken, beträgt nur zirka 40 Prozent des Risikos für Nichtraucher. Hingegen ist das Risiko, an einem Morbus Crohn zu erkranken, bei Rauchern doppelt so groß wie bei Nichtrauchern. Zudem scheint Rauchen bei Patienten mit Morbus Crohn den Krankheitsverlauf hinsichtlich des Ansprechens auf Medikamente oder der Rückfallhäufigkeit der Erkrankung negativ zu beeinflussen. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa hat es im Gegensatz dazu sogar schon Therapieversuche mit Nikotinpflastern gegeben, allerdings ohne spürbaren Erfolg, wobei die Ursache dieser fehlenden Wirksamkeit bisher ungeklärt blieb.

Genetik

Neben weiteren Gründen können die oben erwähnten ethnischen Unterscheide hinsichtlich des Auftretens in den verschiedenen Bevölkerungsgruppen ein Indiz für den genetischen Einfluss bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sein.

Warum spielen die Gene bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen überhaupt eine Rolle?

Eine Unterstützung für die Hypothese eines genetischen Einflusses auf die Entstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen resultiert aus einer Vielzahl unterschiedlicher Studienergebnisse und Beobachtungen. In Familien mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kann eindeutig eine familiäre Häufung nachgewiesen werden, denn 5 bis 10 Prozent aller Patienten berichten, dass in Ihrer Familie mindestens ein weiteres Familienmitglied an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung leidet. Somit scheint das größte Risiko, ebenfalls zu erkranken, eine familiäre Belastung darzustellen.

Weitere interessante Daten kommen von so genannten Zwillingsstudien. Diese Studien sind die stärkste Unterstützung dafür, dass sowohl genetische als auch ernährungsbedingte Faktoren eine Rolle spielen. Beim Morbus Crohn haben eineiige Zwillinge, die ein komplett identisches Erbmaterial haben, eine Konkordanzrate (Häufigkeit, dass beide Zwillinge erkranken) von zirka 50 Prozent. Zweieiige Zwillinge, mit 50 Prozent identischem Erbmaterial, haben hingegen eine Konkordanzrate von zirka 5 bis 10 Prozent und unterscheiden sich somit nicht von der Erkrankungswahrscheinlichkeit von Familienangehörigen der Patienten. Bei der Colitis ulcerosa hingegen beträgt die Konkordanzrate nur zwischen 5 und 17 Prozent bei eineiigen Zwillingen und lediglich 0 bis 6 Prozent bei zweieiigen Zwillingen. Diese Daten zeigen zum einen, dass der genetische Einfluss auf den Morbus Crohn ausgeprägter zu sein scheint als bei der Colitis ulcerosa. Zum anderen aber sind sie ein Hinweis dafür, dass andere, nicht genetische Faktoren, beispielsweise die Ernährung, zudem eine Rolle spielen müssen, denn bei eineiigen Zwillingen erkranken nur in etwa der Hälfte der Fälle beide Zwillinge.

Wie identifiziere ich ein „Risikogen“?

Wie oben erläutert, werden die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen von genetischen Faktoren in ihrer Entstehung und ihrem Schweregrad beeinflusst. Aufgrund der Vielzahl der Gene im menschlichen Genom, zirka 30 000 - 40 000, wäre die Untersuchung jedes einzelnen Gens ein unglaublich großer Aufwand. Um diese Suche zu erleichtern, bedient man sich häufig den Ergebnissen von so genannten Kopplungsuntersuchungen, in denen das komplette menschliche Genom miteinbezogen wird. Diese Kopplungsuntersuchungen werden innerhalb der Familien von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen durchgeführt.

Kopplungsanalysen beruhen auf dem Prinzip, dass Geschwisterkinder oder andere Familienangehörige mit der gleichen Erkrankung in der genomischen Region, in der ein Risikogen liegt, dieselbe genetische Variante oder Merkmal dieser Region geerbt haben sollten. Somit bestände eine sogenannte Kopplung zwischen der Erkrankung und dieser genomischen Region, zum Beispiel einem Abschnitt auf einem Chromosom. Auf diese Weise gelangt man vom gesamten menschlichen Genom zu deutlich kleineren Abschnitten von Chromosomen, innerhalb derer ein Risikogen vermutet wird. Im nächsten Schritt kann man beispielsweise alle Gene innerhalb dieses Abschnitts dahingehend analysieren, ob sie von ihrer Funktion her einen Einfluss auf die Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen haben könnten, um sie dann isoliert zu untersuchen.

Solche Kopplungsanalysen werden seit zirka zehn Jahren in Familien mit Patienten durchgeführt. Hierdurch sind eine Vielzahl von Chromosomenabschnitten identifiziert worden, in denen mutmaßlicherweise ein Risikogen lokalisiert ist. Bislang sind die meisten der verantwortlichen Risikogene jedoch noch nicht entdeckt worden. Der Durchbruch gelang im Jahre 2001 mit der Entdeckung von Mutationen (genetische Veränderungen) im so genannten NOD2-Gen und deren Zusammenhang zum Morbus Crohn.

Das erste Risikogen für den Morbus Crohn: NOD2 (CARD15)

Im Jahre 2001 fanden zeitgleich drei verschiedene Arbeitsgruppen aus Frankreich, USA und Deutschland heraus, dass Mutationen im sogenannten NOD2-Gen (die neuere Bezeichnung lautet CARD15) bei Patienten mit Morbus Crohn häufiger auftreten als bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder gesunden Kontrollpersonen. Personen mit Mutationen im NOD2-Gen haben beispielsweise ein bis zu 40fach erhöhtes Risiko, an einem Morbus Crohn zu erkranken.

Was ist NOD2? NOD2 ist ein Rezeptor innerhalb bestimmter Zellen des im Darm vorhandenen Immunsystems. NOD2 ist offenbar ein wesentlicher Bestandteil einer Art Frühwarnsystem für die Erkennung von bakteriellen Krankheitserregern. Kommt es zum Eindringen eines Bakteriums in die Darmschleimhaut beziehungsweise deren Zellen, erkennt NOD2 als Rezeptor dieses Bakterium. An Mäusen konnte gezeigt werden, dass dies zur Bildung von so genannten „Cryptidinen“ führt. Diese wiederum verfügen über die Fähigkeit, Bakterien abzutöten. Analog dazu gibt es beim Menschen ähnliche Mechanismen, die anstelle der Cryptidine von so genannten „Defensinen“ wahrgenommen werden, die in der Lage sind, weit über 300 verschiedene Bakterienarten der Darmflora nicht zur Entfaltung kommen zu lassen.

Eine Forschergruppe aus Boston konnte vor kurzem zeigen, dass Mäuse nicht in der Lage sind, Cryptidine und bestimmte Antikörper zu bilden, wenn ihnen das NOD2-Gen komplett fehlt. Forscher aus San Diego untersuchten Mäuse, bei denen sie einen Defekt im NOD2-Gen erzeugt hatten, der mit einer beim Menschen vorkommenden Mutation vergleichbar ist. Die Mäuse – mit oder ohne diese NOD2-Mutation – wurden dahingehend untersucht, ob sich die Darmentzündung, hervorgerufen durch eine chemische Substanz, in ihrem Schweregrad voneinander unterscheidet. Interessanterweise zeigte sich bei den Mäusen mit NOD2-Mutation nach elf Tagen eine deutlich stärker ausgeprägte Entzündungsreaktion und Geschwürbildung im Darm im Vergleich zu den sogenannten Kontrollmäusen, das heißt ohne NOD2-Mutation. Ob die Erkenntnisse an Mäusen in letzter Konsequenz auch auf den Menschen übertragen werden können, bleibt abzuwarten.

Ergebnisse einer Studie unserer eigenen Abteilung stellen möglicherweise einen Zusammenhang zu einem weiteren interessanten aber ungelösten Phänomen beim Morbus Crohn her: die Erhöhung der Darmdurchlässigkeit. Diese erhöhte Darmdurchlässigkeit könnte eine wesentliche Ursache dafür sein, dass Bakterien aus dem Stuhl in die Darmwandzellen eindringen, dort auf das Immunsystem treffen und es somit zu einer Entzündung in der Darmwand kommt. Aufgrund der Tatsache, dass diese erhöhte Darmdurchlässigkeit zudem bei genetisch verwandten Angehörigen der Morbus-Crohn-Patienten anzutreffen ist, scheint dieses Phänomen auch genetisch bedingt zu sein. Wir konnten feststellen, dass die gesunden Angehörigen, die eine Mutation im NOD2-Gen tragen (dies zeigt, dass nicht jeder Träger einer NOD2-Mutation auch an Morbus Crohn erkrankt) auch häufiger eine Erhöhung der Darmdurchlässigkeit aufwiesen als die Angehörigen ohne NOD2-Mutation. Diese Ergebnisse könnten ein Hinweis dafür sein, dass NOD2-Mutationen auch an der Entstehung dieser erhöhten und somit gestörten Darmpermeabilität beteiligt sind.

Interessanterweise haben auch nicht alle Morbus-Crohn-Patienten eine Mutation im NOD2-Gen. Sogar in den geographischen Regionen, wo diese Mutationen häufiger auftreten wie beispielsweise in Deutschland, tragen nur zirka 30 Prozent der Morbus-Crohn-Patienten eine der gängigen NOD2-Mutationen. Bei asiatischen Morbus-Crohn-Patienten können diese Mutationen gar nicht nachgewiesen werden und scheinen hier überhaupt keine Rolle zu spielen.

Welchen Einfluss haben nun NOD2-Mutationen auf den Verlauf des Morbus Crohn? Anders formuliert, wie unterscheiden sich Morbus-Crohn-Patienten mit NOD2-Mutation von den Patienten ohne Mutation. Studienergebnisse haben gezeigt, dass ein bestimmter „Krankheitstyp“ mit den NOD2-Mutationen zusammenhängt: frühes Erkrankungsalter, häufiger Befall des terminalen Ileums (der letzte Dünndarmabschnitt kurz vor Beginn des Dickdarms) und die Ausbildung von Darmwandverdickungen (Stenosen), welche zu Komplikationen wie Darmverschluss führen und oft nur durch eine Operation behoben werden können. Morbus-Crohn-Patienten mit einer NOD2-Mutation scheinen einen aggressiveren Verlauf der Erkrankung zu haben als solche ohne Mutation. Wir konnten zudem in eigenen Untersuchungen zeigen, dass Patienten mit NOD2-Mutationen nach einer ersten Operation häufiger nachoperiert werden müssen. Somit könnte die NOD2-Bestimmung dazu genutzt werden, solche Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für Nachoperationen haben.

Jüngste Untersuchungen legen nahe, dass möglicherweise zwei weitere „Crohn-Gene“ gefunden wurden: DLG5 von einer Arbeitsgruppe aus Kiel und OCTN von einer Gruppe aus Kanada. Diese Beobachtungen müssen allerdings erst durch andere Studien belegt werden. Zudem wird weiterhin das erste „Colitis-ulcerosa-Gen“ verzweifelt gesucht.

Ausblick: was kann der genetische Test einmal bringen?

Kein wissenschaftliches Forschungsgebiet hat in den letzten Jahren einen solchen Boom erfahren und somit einhergehend auch zu einem unglaublichen Zugewinn an Informationen zu der Entstehung von Krankheiten beigetragen wie die Molekulargenetik. Glücklicherweise trifft dies insbesondere auf die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu. Trotzdem muss man eingestehen, dass der gegenwärtige Kenntnisstand nicht ausreicht, um genetische Tests in Diagnostik oder Therapie mit einzubeziehen. Diese dienen bislang nur wissenschaftlichen Zwecken.

Unabhängig vom gegenwärtigen Kenntnisstand müssen die möglichen Ansprüche an einen genetischen Test formuliert werden. Anders ausgedrückt, was kann ein solcher genetischer Test den Patienten bringen?

Die meisten Patienten denken hierbei nicht zu allererst an sich selbst, sondern wollen vielmehr wissen, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass Ihre Angehörigen ebenfalls erkranken. Hierzu muss angemerkt werden, dass weder der Morbus Crohn noch die Colitis ulcerosa in ihrer Vererbung den Mendelschen Gesetzen folgen und somit keine „einfachen“ genetischen Erkrankungen sind. Da sie vielmehr komplexe genetische Erkrankungen sind, wird es auch in Zukunft sehr schwierig werden, exakte Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten von Erkrankungen zu bestimmen.

Am Beispiel der NOD2-Mutationen kann man exemplarisch darlegen, wie eine genetische Untersuchung bereits in naher Zukunft für die Patienten nützlich sein könnte. Innerhalb des Morbus Crohn sieht man teilweise gravierende Unterschiede der Krankheitsausprägung. Diese unterscheiden sich im Bezug auf das Alter des Erkrankungsbeginns, dem Anteil befallender Abschnitte im Dünn- oder Dickdarm, dem Auftreten von Komplikationen sowie dem Ansprechen auf Medikamente. Das Problem liegt leider darin, dass es bislang keine Möglichkeit gibt, den Verlauf der Erkrankung besser vorhersehen zu können. Wie erwähnt haben eine Vielzahl von Studien zeigen können, dass Morbus-Crohn-Patienten, die eine Mutation im NOD2-Gen haben, einen anderen, wahrscheinlich schwerwiegenderen Verlauf der Erkrankung haben. Somit könnte eine Bestimmung des NOD2-Status (Mutation ja oder nein) zu Beginn der Erkrankung genutzt werden, um Patienten mit NOD2-Mutation von vornherein aggressiver zu behandeln. Allerdings müssen erst weitere Studien klären, ob dieses Vorgehen gerechtfertigt ist.

Ein weiterer wichtiger Aspekt bezieht sich zudem auf die medikamentöse Therapie im Allgemeinen. Diese ist bei den angewandten Medikamenten häufig durch folgende Nachteile gekennzeichnet: fehlende Wirksamkeit, mitunter langer Zeitraum bis zum Wirkungseintritt oder Abbruch der Therapie wegen schwerwiegender Nebenwirkungen. Auch hier kann die Molekulargenetik ihren Beitrag leisten: gelänge es, genetische Veränderungen zu finden, die die Wirksamkeit beziehungsweise das Auftreten von Nebenwirkungen besser vorhersagen lassen, könnten lange, ineffektive und gefährliche Therapien vermieden werden.

Zusammenfassend könnte das genetische Testen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eines Tages wie folgt aussehen: unmittelbar nach Diagnosestellung wird der Patient auf das Vorhandensein von zum Beispiel zehn wichtigen Mutationen untersucht, wodurch Prognosen zum Erkrankungsverlauf gemacht werden können und zudem eine individuelle und nebenwirkungsarme Therapie festgelegt werden kann.

Zusammenfassung

In den letzten Jahren wurden bedeutsame Fortschritte in der Erforschung der Krankheitsentstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen gemacht, wodurch unser Verständnis von Entstehung und Verlauf der Erkrankungen deutlich verbessert wurde. Die Entdeckung von NOD2 als erstem „Crohn-Gen“ stellte einen absoluten Durchbruch dar. Letztendlich müssen diese Erkenntnisse dazu genutzt werden, die Behandlung und damit einhergehend auch die Lebensqualität von Patienten entscheidend zu bessern. Bis dahin bleibt noch viel zu tun, die Genetik wird ihren Teil dazu beitragen.

Dr. Carsten Büning
Charité Campus Mitte, Medizinische Klinik
Berlin